En la época prehispanica, el departamento de Quetzaltenango, fue uno de los territorios ocupados por los señorios quiches, (diez reinos) en las cuales la población se encontraba alrededor de las ciudades fortaleza.
Los quichés tenían la costumbre de no hacer la guerra si sus sacerdotes no les decían antes cuál era la época mejor para ello, y, al hacerla, llevaban en andas a "Tojil" y a sus reyes. Cuando les tocó pelear contra los españoles, los sacerdotes indicaron que los dioses no los favorecían entonces. Gran pena se apoderó del corazón de los reyes y del príncipe "Tecún Umán", general de todos los ejercitos; sin embargo, era tanto su amor al país, que dispusieron pelear para defenderlo, y escogieron como primer lugar para el combate las orillas del rio Tonalá, situado en la provincia de Soconusco, que es ahora de la República de México.
A la venida de los españoles la región se encontraba densamente poblada míles de indigenas participaron en las luchas contra los españoles, demostrando su fuerte resistencia.
Las encomiendas se originan en los pueblos de indigenas con su patrón inicial pero hasta después de 1,560 se iniciaron las reducciones, formándose las nuevas poblaciones con trazo español y por eso muchas de las comunidades de Quetzaltenango, están ubicadas sobre asentamientos prehispánicos.
En estas tierras se libraron cruentas batallas, entre las más celebres está la de los Llanos de Urbina, donde un hombre, a quién la tradición dió el nombre de Tecún Umán, murió un 12 de febrero de 1,524, iniciandose así la derrota de los habitantes del lugar.
Quetzaltenango, fue capital del llamado Sexto Estado dentro de la Federación de las Provincias Unidas de Centro América conformado en 1,838 por los departamentos de Quetzaltenango, San Marcos, Sololá, Totonicapán, Quiché, Retalhuleu y Suchitepéquez.
Varios intentos se hicieron para lograr el reconocimiento de este Sexto Estado, entre los cuales puede mencionarse el acta suscrita el 19 de enero de 1,822 desconociendo al gobierno actual.
El Primer presidente de la Asamblea Constituyente del Estado de Los Altos fue el Lic. Miguel Larreynaga, instalándose en la ciudad de Totonicapán desde el 27de diciembre de 1,838 hasta el 19 de enero de 1,839 cuando se traslado a la ciudad de Quetzaltenango. Después de varios sucesos, incluyendo el envío de tropas de Los Altos para combatir a Francisco Morazám y la entrada de Rafael Carrera con sus tropas en la ciudad el 29 de enero de 1,849 se firmó un convenio en Antigua Guatemala entre el Presidente de la República de Guatemala, General don Mariano Paredes, y el general Agustín Guzmán, como representante del Poder Ejecutivo del Estado de Los Altos, donde se da por terminada la separación y los departamentos se reincorporaron a la República de Guatemala con iguales derechos y cargos de los demás departamentos.
